张大志  重庆医科大学附属第二医院

　　 编者按：重庆医科大学附属第二医院张大志教授在“第九届全国肝脏疾病临床学术大会”上，报告了目前用于慢性乙型肝炎患者治疗的疗效预测指标--HBsAg、HBV DNA、ALT等的应用研究进展；同时，张教授介绍了肝硬化门静脉高压患者预后预测重要指标--肝静脉压力梯度（HVPG）的价值，和一种HVPG无创替代指标--vWF（血管性血友病因子）的潜在临床价值。具体内容如下：

慢性乙型肝炎基线预测指标
 

　　干扰素治疗

　　2007年Gut的一篇文章对年龄、性别、体重、基线ALT、HBV DNA、HBV基因型、治疗方案等对IFN抗病毒治疗获得持续病毒学应答的预测价值进行分析，发现基线ALT的权重系数最大。除此外，HBV基因型对IFN治疗持续病毒学应答的预测价值是公认的，其中基因A型最好，其次是基因B、C型，最差的是基因D型。HBV基因型还影响了IFN治疗HBsAg的下降趋势，A型和B型下降幅度最大。因此欧洲指南推荐A型和B/C型可行IFN治疗，D型不推荐使用IFN，但A型和B/C型需符合高ALT水平（>2×ULN）及低HBV DNA载量（<9log copies/mL）。HBeAg水平也影响应答，基线HBeAg<10 PEIU/mL者PEG-IFN治疗48周，随访24周HBeAg转阴率为55%，而HBeAg>100 PEIU/mL者转阴率<5%。HBsAg也可预测干扰素治疗是否容易获得HBeAg转换，基线HBsAg<5000 IU/mL，阳性预测值为42%，HBsAg>50 000 IU/mL，阴性预测值为77%。IL28B基因多态性与丙型肝炎患者IFN治疗应答十分相关，但对于乙型肝炎患者，无明显相关性，预测价值不大。
 

　　核苷（酸）类似物治疗

　　HBeAg阳性患者基线ALT>2×ULN，HBV DNA<1×109 copies/mL，HBeAg阴性者基线ALT>2×ULN，HBV DNA<1×107 copies/mL则应用拉米夫定、替比夫定的效果好。HBsAg定量也对核苷（酸）类似物（NA）治疗获得持续病毒学应答有预测作用，三个关于ETV的临床试验显示，基线HBsAg越低，持续病毒学应答越高。
 

　　慢性乙型肝炎治疗中预测疗效的常用指标

　　HBV DNA、HBsAg定量、HBeAg定量为三个抗病毒治疗过程中常用的预测疗效的指标。24周HBeAg或HBV DNA水平可预测HBeAg阳性患者PEG-IFN治疗后6个月的持久应答，但两者相较而言，HBeAg的预测价值更大。干扰素3期临床试验显示治疗过程中HBsAg定量水平24周明显下降（大多数使用<1500 IU/mL）则持续病毒学应答高。HBsAg定量动态监测对NA治疗持续病毒学应答也有很好的预测作用，治疗3个月<3000 IU/mL，或者下降幅度>2.5 log，则发生病毒学应答的机会明显增加。
 

　　慢性乙型肝炎治疗结束时疗效预测指标

　　治疗结束时也有指标预测患者是否可以持续病毒学应答。PEG-IFN治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎，48周如获得HBeAg血清学转换且HBsAg<100 IU/mL，则停药后联合应答率（停药6个月HBeAg血清学转换且HBV DNA<10 000 copies/mL）可达92%，48周如获得HBeAg血清学转换且HBsAg<1000 IU/mL，则停药后联合应答率为79%。针对HBeAg阴性者，同样PEG-IFN治疗48周HBsAg<10 IU/mL者停药24周后HBV DNA及ALT复常率可达80%多。NA治疗末HBsAg定量水平可预测停药后复发风险，停药时HBsAg<2 log IU/mL者复发率为只有12.9%，而>2 log IU/mL者的复发率高达为87.1%。
 

　　乙型肝炎相关肝硬化的预后判断指标

　　肝静脉压力梯度（HVPG）对于判断病情程度、预测并发症风险、评估疗效与预后有帮助。综合应用HVPG、肝组织学及临床表现可对肝硬化门静脉高压患者做出更为细化和精确的诊断和分级。纤维化程度均为F4的患者，根据HVPG，可再分为4级，当HVPG>6 mm Hg，无失代偿期表现，为1级；HVPG>10 mm Hg，合并腹水，为2级；HVPG>12 mm Hg，合并消化道出血、腹水、肝性脑病，为3级；HVPG>16 mm Hg，合并消化道出血、腹水、肝性脑病、腹腔感染为4级。HVPG是评估预防出血及出血控制后再次出血治疗效果的金标准。而且HVPG是预测肝细胞肝癌（HCC）发生的独立因素，当HVPG>10/15 mm Hg，HCC发生率明显上升，这与肝内微循环改变有关。
 

　　那么有没有无需有创操作就能代替HVPG的指标呢，vWF（血管性血友病因子）就是其中之一，它与HVPG有显著相关性。肝硬化患者vWF>216 IU/mL时则疾病进展加快，包括出现腹水、肝肺综合征、食管胃底静脉曲张等。而且vWF与Child-Puph及MELD评分相关。
 

　　张大志等对vWF在HBV相关肝癌诊断中的作用进行了研究，通过对HBV相关HCC与非癌症对照人群混合血浆样品的质谱分析，共发现452种非冗余蛋白质，成功鉴定出各队列间均存在差异表达的蛋白21种，15种表达增加，6种表达降低。HCC及肝硬化患者血浆vWF浓度显著高于健康人及慢性乙型肝炎患者。另外，血浆vWF对HCC预测效能的ROC分析显示，vWF比AFP的AUC值更高，说明vWF可能具有一定的预测价值。而且vWF与 HCC病理分期密切相关。
 

　　（文章根据张大志教授演讲视频编写，请点击视频，观看演讲实况！）