Disease Progression Risk Assessment and Treatment Indications Judgment of Chronic Hepatitis B Thomas Berg   德国莱比锡大学临床胃肠病学、风湿病学和肝脏病学部

　　引言

　　慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治疗的指征基于三条主要标准：①HBV DNA复制水平；②通过肝活检检测的肝病严重度；③ALT升高。不论HBeAg的状态如何，HBV DNA>2000 IU/mL、ALT值升高、中到重度活动性坏死炎症和（或）至少中度纤维化的患者应考虑抗病毒治疗，如果患者满足病毒学和组织学标准，即使ALT水平正常，也应该接受治疗。

　　治疗的两大主要目标为预防纤维化进展至肝硬化和预防肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。在临床实践中，这些终点对于不同类型的患者都有重要意义：纤维化的进展是一个连续的过程，而HCC是可以在疾病任何阶段偶然发生的并发症，其发生可能性有很大变异。由于疾病可能发生再活化，可使慢性HBV感染的病程恶化，这使患者的风险分层更加复杂。因此，下文将讨论ALT、HBV DNA和纤维化界值作为抗病毒治疗指征的有效性，以预防纤维化进展和HCC的发生，此外，还将对指南流程尚未纳入的HBsAg定量和瞬时弹性成像（TE）的价值证据进行阐述。

　　除了预防纤维化进展和HCC之外的可能治疗指征，诸如预防HBV的传播、预防免疫抑制治疗期间的HBV再活化或治疗肝外表现，一般不依赖于ALT、HBV DNA和纤维化程度，此处不予讨论。此外，毫无疑问，对于HBV导致的肝硬化患者，不论他们的病毒复制水平高低，都应该予以治疗。

　　如何鉴别非活动性HBV携带者和HBeAg阴性的CHB患者以及评估纤维化进展的风险?

　　非活动性HBV携带者状态和长期预后良好有关，本身不是抗病毒治疗的指征，然而，尽管非活动性HBV携带者和HBeAg阴性CHB患者的鉴别和疾病进展及治疗决策高度相关，但实施起来非常困难，此外，在慢性HBV感染自然病程的任何时间均可发生疾病的再活化。

　　非活动性HBV携带者状态的特征为HBV DNA水平非常低（<2000 IU/mL）或检测不出以及血清ALT水平正常。至少随访1年，对ALT和HBV DNA进行3~4次评估，对于确定患者是否为非活动性携带者是非常必要的。大多数非活动性携带患者发生肝硬化和HCC风险很低。对于D基因型HBV感染的欧洲患者，若HBV DNA水平<2000 IU/mL联合HBsAg滴度<1000 IU/mL，评估一次足以确定为非活动性HBV携带者。在58个月的随访期后，之前为HBsAg低水平的这些患者有20%清除了HBsAg。HBV DNA>2000 IU/mL，但是<20 000 IU/mL的患者如果能够坚持严格的监测计划，也可能不需要抗病毒治疗：按照预先确定的频率监测ALT，间隔至少2个月，最短期限为12个月，ALT应持续<40 IU/L。满足正常ALT值的严格标准联合HBV DNA水平<20 000 IU/mL的患者也可定义为活动性HBV携带者。在观察期间，ALT水平升高，超过正常值上限（ULN），和（或）HBV DNA水平升高，>20 000 IU/mL，表明疾病进展，为决定是否有指征进行抗病毒治疗，应该进行肝活检判断炎症活动度分级和纤维化分期，如果ALT水平持续保持正常（<40 IU/L），患者可以再随访2年（没有必要立即进行肝活检或抗病毒治疗）。这些患者可以考虑为真正的非活动性HBV携带者，适宜于进一步观察随访，存在组织学证实的轻微炎症活动的风险只有10%，中度纤维化的风险只有8%。     可以通过定量检测基线病毒载量、ALT水平和HBsAg，进一步强化非活动性HBV携带者和处于HBeAg阴性CHB风险患者之间的鉴别：

　　1. 最近对阿拉斯加原住民患者进行的一项人口学为基础的研究中，通过7年的随访，研究者观察到最初未经治疗的非活动性HBV携带者有25%符合转变至免疫活化期HBV感染的标准，该标准的定义为ALT升高（男性>30 IU/L、女性>20 IU/L），以及HBV DNA水平>2000 IU/mL，免疫活化的风险与基线ALT和HBV DNA水平相关。然而，至少有一次HBV DNA>20 000 IU/mL的患者有10/18（56%）表现有≥F2期的Ishak纤维化，与之相比，HBV DNA复制水平持续<20 000 IU/mL的患者只有1/18（6%）表现有≥F2期的Ishak纤维化。在ALT水平低于或超出2倍ULN的患者，观察到相似的结果。

　　2. 在ALT值正常、主要为C基因型HBV的HBeAg阴性的日本患者中，基线病毒载量>5 log copies/mL（>20 000 IU/mL）和ALT水平为20~40 IU/L是肝炎再活化的独立预测因素。在该项研究中，HBV DNA水平> 5 log copies/mL，而不是ALT值，还和HCC的风险相关。

　　3. 然而，来自中国台湾ERADICATE-B研究的数据并未能证实基线病毒载量对疾病进展和发生HBeAg阴性CHB的预测价值，相反，作者发现，B/C基因型HBV患者的低滴度HBsAg（<1000 IU/mL）和HBV DNA水平（<1000 IU/mL）是排除后来肝炎发作和肝硬化的预测参数，他们开发了一个算法公式，用于亚洲的HBeAg阴性HBV携带者，可以根据HBV DNA、ALT和HBsAg滴度，区分疾病进展的风险（图1）。     4. 在REVEAL队列研究中，HBsAg水平也被证实为肝硬化和HCC的预测因素。重要的是，只是在HBeAg阴性患者中观察到这一关联性，在HBeAg阳性患者中未观察到这一关联。对于HBeAg阴性CHB，尤其是在HBV DNA低（<106 copies/mL，即<200 000 IU/mL）的患者中，HBsAg定量水平与疾病进展有关，呈剂量依赖性，对于血清HBV DNA已经为低水平的那些患者，这些发现结果表明降低血清HBsAg水平的重要性。相反，对于血清HBV DNA高水平的患者，HBV基因型（即存在C基因型HBV）可以更准确地估计肝硬化和HCC的风险，这意味着HBV感染的不同阶段涉及不同的风险因素。     5. 将来，需要把这些来自亚洲的大型队列的结果转至非亚洲患者。目前有感染A和D基因型HBV、主要为高加索和非洲患者的一组混合人群的数据，这些数据表明，联合HBsAg<1000 IU/mL和HBV DNA<2000 IU/mL的界值，可以将非活动性和活动性HBV携带者从疾病再活化患者中区别出来，疾病再活化定义为HBeAg阴性/抗-HBe阳性患者在第1年随访期间至少有一次ALT>ULN和（或）血清HBV DNA >20 000 IU/mL，灵敏度为92%，阴性预测值为96%。