核苷 (酸)类似物在慢性乙型肝炎的治疗地位

闵晓春 陆伦根
上海交通大学医学院附属仁济医院消化科
上海市消化疾病研究所（200001）

慢性乙型肝炎严重危害人类健康，长期积极治疗才有可能阻止病情发展。目前慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中，抗病毒治疗是关键，目前明确有抗HBV疗效的药物包括α 干扰素及核苷 (酸)类似物。相比较干扰素类药物，核苷(酸)类似物的特点是服用方便、不良反应小、适应证广泛、适合长期应用，目前国内外已批准用于抗HBV治疗的核苷 (酸)类似物有拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韦(ADV) 、恩替卡韦(ETV) ，此外，还有许多核苷(酸)类似物正在进行各期临床试验,有望近年逐步上市。尽管存在着耐药性变异、停药后病情反弹、需要长期使用等一些问题, 核苷(酸)类似物仍然发挥着非常有效的抗病毒作用，延缓和阻止了慢性乙型肝炎的病情进展。

根据核苷(酸)类药物耐药变异株的不同形式,可将现有的药物分为三组:①L-核苷类似物组包括拉米夫定、替比夫定等;②无环磷酸酯组包括阿德福韦等;③环戊烯组包括恩替卡韦等。

拉米夫定的问世是慢性乙型肝炎治疗的一个重要突破, 它能够有效抑制病毒复制;临床试验表明，HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，长期治疗可以明显降低肝纤维化和肝硬化的发生率，降低肝功能失代偿和肝癌发生率。对于失代偿性肝病，我国《慢性乙型肝炎防治指南》明确建议可以应用LAM治疗以延缓疾病的进展。对于乙型肝炎肝移植患者，移植后联用拉米夫定与乙肝免疫球蛋白（HBIG），可明显降低移植后HBV再感染，并可减少HBIG 剂量。拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎疗效也与成人相似，安全性良好。此外,针对阻断HBV母婴传播、治疗HBV相关性肾炎的一些研究,拉米夫定均取得较好效果。当然,拉米夫定的高耐药问题(5年累计基因型耐药发生率约80%)限制了其长期应用,如果发生拉米夫定耐药,目前推荐加用阿德福韦酯或替诺福韦,或改用或加用恩替卡韦。

替比夫定是胸腺嘧啶脱氧核苷类似物，研究表明，其对HBV DNA的抑制作用明显比拉米夫定强，对HBeAg阳性或阴性的慢乙肝患者，治疗1年后的病毒学指标都有更好的反应性。在HBeAg阳性患者治疗2年中因基因型耐药导致病毒学反弹的累计发生率为21.6%,3年和4年的数据尚不清楚。其耐药后的处理同拉米夫定。

阿德福韦酯是无环嘌呤类核苷类似物,临床试验表明，在HBeAg阳性慢乙肝患者，可明显抑制HBV DNA复制,其三年耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%；治疗HBeAg 阴性者，3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%，5年累计基因型耐药发生率约20%~29%。由于耐药率较低,且病毒能持续被抑制,所以阿德福韦成为HBeAg 阴性的慢乙肝患者治疗的首选。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。阿德福韦无论是单独还是与拉米夫定联合应用也都有明显疗效。阿德福韦酯耐药时, 目前推荐加用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韦。

恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，具有很强的抗HBV作用，对HBV DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个阶段均起抑制作用。II/III 期临床研究表明疗效优于拉米夫定；III 期临床研究表明，对发生YMDD 变异者将剂量提高也能有效抑制HBV DNA 复制。恩替卡韦治疗3年,超过90%的患者HBV DNA阴转,对病毒的抑制不受基线HBV DNA水平的影响。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，而且对于HBeAg阴性或阳性患者4年耐药率<1%，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。恩替卡韦耐药时, 目前推荐加用阿德福韦酯或替诺福韦。

耐药是核苷(酸)类药物长期抗病毒治疗所面临的一个重要问题。由于HBV复制本身的特点,对任何一种药物来讲,耐药都是无法避免的。与耐药有关的因素包括宿主因素(既往的治疗,依从性),病毒因素(基线HBV DNA水平,体内的耐药毒株,治疗初期病毒学应答)和药物因素(抗病毒强度,耐药基因屏障)。基于病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关,将病毒载量降至不可测水平可减少耐药发生的可能,因此使用强效的抗病毒药物，同时选择具有高耐药基因屏障的药物，提高患者依从性，早期应答不理想及时换药以及避免单药序贯治疗，将有助于预防耐药的发生。以拉米夫定为代表的传统核苷类抗病毒药物在抗HBV治疗方面显示了良好的效果，新的核苷类药物的开发和应用将为临床提供更多的治疗选择，起始强效抑制病毒、晚期加药策略可以延长有效药物治疗时间,延迟病毒耐药的产生,使慢乙肝患者终身治疗成为可能，从而可以进一步提高慢性乙肝患者的生活质量和生存时间。