国外乙肝治疗策略

　　近10年来，CHB的治疗方法发生了戏剧性的改变。最明显的就是可选择的治疗药物大大增加。到06年1月为止，通过FDA认证的药物共有5种，包括2种干扰素和3种核苷类药物。CHB治疗指南建议以干扰素或核苷类似物作为一线治疗药物，但除了一些特殊情况外，究竟应该选择干扰素还是核苷类药物，文件并没有给出特别意见。对此编者将对CHB的治疗方法和方案作一回顾性总结与辨析，以供临床参考。

　　一 、干扰素治疗CHB的对与错

　　在98年以前，乙肝的治疗相对还比较简单，因为只有一种可供选择的药物——IFN-α2b，也就是现在所谓的普通干扰素。4~6个月治疗后，可以实现持续的HBeAg阴转，HBV DNA转阴率（杂交法）也可达到30％，后来又发现8个月的长疗程可以提供转阴率，对于HBeAg阴性的患者，疗程则至少要12个月。而且，长期随访后发现，干扰素治疗应答反应非常持久，治疗9个月后，仍有部分患者出现HBsAg阴转。

　　要达到病毒清除，干扰素治疗需要多久？目前还没有最佳的答案。北美和欧洲的研究显示，4~6个月干扰素治疗可以是HBeAg阳性患者的e抗原阴转率达到30%~35%，而且，85%-90%可以维持5~10之久，持续应答的患者中，有50%~70%会出现HBsAg转阴。欧洲的一项研究显示，如果患者经16周治疗未出现HBeAg血清转换，而DNA载量又比较低（<10pg/ml），延长疗程至32周可以提高阴转率。HBeAg阳性患者的应答反应一般较持久，相反，经普通干扰素12个月治疗后，大多数的e抗原阴性患者会出现复发，虽然在最初的2年内应答率比较高，但长期研究结果显示，此类患者的持续应答率只有30％。

　　PEG-IFN-α2a（长效干扰素）由于其抗病毒能力更强，患者的依从性更佳，制药工艺明显改善，已逐步取代传统的干扰素。PEG-IFN-α2a治疗两类CHB的推荐疗程都是48周。疗程结束时e抗原阴转率为27％，继续观察半年后数字升高到32％。而对于HBeAg阴性的患者，效果就不大理想：治疗48周时，未检测到DNA（PCR检测）的患者有63％，<2?104拷贝/ml的有81％，停药随访24周检测，分别只有19％和43％，可见病毒的复发率还是比较高的。

　　虽说推荐的疗程PEG-IFN-α2a是48周，还是有很多实验建议对HBeAg阳性患者应当实行短期治疗。PEG-IFN-α2a的三期临床实验中，治疗24周和48周时HBV DNA的抑制率相差不到1个指数级。此外，二期验证（180μg，24周）的e抗原转阴率和大规模临床实验（同剂量，48周）基本无差别（分别为33％和32％）。而且，和普通干扰素相比，HBeAg转阴率也基本一致。既然PEG-IFN-α2a只是抑制HBV DNA方面由于普通干扰素，延长的半年治疗期似乎只有些许价值。但是，目前还没有人对此做深入的研究。

　　二、 核苷类药物——希望之星

　　拉米夫定的长期治疗一般比较容易耐受，而且副作用也不大。HBeAg阴性患者以拉米夫定延长（3.8±1.4年）治疗，较之干扰素，其生存率较高，出现并发症的风险也降低。另一项大范围的临床调查也证实以拉米夫定治疗32个月，可以明显抑制疾病进展，原发性肝癌的发病率也可以降低。

　　但是在拉米夫定长程治疗有一个主要问题，就是随疗程延长，出现耐药的发生率也日渐升高。据报道，HBeAg阳性患者经1年治疗，有23％出现耐药，3年治疗可以达到55％，4年71％，5年65％。有严重肝纤维化的患者出现HBV耐药株后，可能会出现病情迅速恶化，最终引起失代偿。对拉米夫定产生耐药后，对患者的症状改善和肝脏组织学恢复都有影响，但阿德福韦的应用成功解决了这个问题，恩替卡韦（entecavir）或干扰素同样对此有效。不过，由于拉米夫定耐药对HBV产生选择压力，进而引起DNA聚合酶基因发生插入突变，使得其对阿德福韦的敏感性下降。

　　文献报道，两类CHB患者经阿德福韦长期治疗后，病毒应答率随疗程延长而升高，第一年12％，第二年29％，第三年43％。同时HBV DNA水平也逐渐下降，e抗原阳性患者的DNA检测（PCR）阴性率亦逐渐升高。给予阿德福韦10mg/d治疗2～3年后，不到2％的患者会出现血肌酐轻度升高，不过只有极少部分患者因此而中断治疗。耐药株的发生率也比拉米夫定低的多，约为第二年2％，第三那6％，第四年18％。基于体外实验结果和有限的临床数据显示，阿德福韦耐药后，可以以拉米夫定、特诺福韦（tenofovir），恩替卡韦（entecavir）或干扰素抑制。

　　而从理论上看，新药的疗效应该更好，而且更不易出现耐药。

　　三、干扰素与核酸类药物的比较

　　尽管患者对干扰素治疗的应答反应较为持久，但与核苷类药物相比，患者对此类药物的耐受性比较差，而且费用高昂，需要麻烦的皮下注射，另外，肝功能失代偿者更有可能在用药之后因为免疫系统迅速激活而导致肝衰竭。相对的，核苷类药物虽然有较好的耐受性，但停药后易复发，经常须长期用药甚至终身用药，单独使用还易发生病毒耐药变异，导致耐药，此时就需要联用两种核苷类药物以控制野生株和变异株。

两种抗病毒药物的优缺点

　　六、 着眼长远

　　在确定治疗方案时，另一个需要重视的问题就是费用问题。长期治疗的高昂费用不但会影响患者本人经济状况，而且对于地方医疗政策也有很大的影响，尤其在医疗福利国家，这个问题显得益发重要。此时，要选择什么药物进行治疗，就不是首先考虑药物的适用性，费用问题成了主要决定因素。

　　早期对干扰素治疗进行成本核算，发现与未就医的患者相比，干扰素治疗不仅能够延长患者生存期，而且能够降低实际的医疗支出。后来又对干扰素和拉米夫定进行了比较分析，参考保险公司的意见后，结论认为拉米夫定比干扰素更为经济核算，因为在额定预算内，拉米夫定可以使更多患者达到有效治疗。以干扰素治疗1年，和核苷类药物治疗2～3年（根据药物不同而有差别）相比，明显是前者费用更高，但是，如果核苷类药物疗程再延长2年，也就是说持续用药超过4～5年，这个费用就有点超过干扰素了。最近有研究比较了干扰素、拉米夫定和阿德福韦作为一线治疗药物的治疗费用，以及出现拉米夫定耐药而换用阿德福韦时的费用情况。虽然这些研究有其缺陷性，比如没有对PEG-IFN-α2a进行评估，没有提供患者的ALT水平和肝硬化情况，但研究还是提供了有利信息：无论是拉米夫定还是阿德福韦，单独作为初治药物都不利于控制治疗费用，因为拉米夫定容易引起病毒耐药，而目前的核酸类药物无论耐药发生率有多小，经过长期治疗最终都会出现耐药，而一旦出现耐药，要以阿德福韦控制耐药株，费用就会大大增加。此所以，对于需要长期治疗的e抗原阴性的患者，干扰素治疗最为经济。虽然还有争议，但越来越多的临床医生在选择治疗方案时，除了考虑疗效外，也开始考虑患者的经济承受能力。

　　结语

　　无论选用哪种药物进行抗病毒治疗，只要能产生持续的病毒学应答，就能改善患者的组织学、生化学和临床预后。所以，一线药物的选择不能以患者（生理和心理）的耐受性或接受性作为首要参考，更不能过分强调经济因素，而应当首先考虑药物改善长期预后的能力。干扰素治疗的应答通常较为持久，且可能出现HBsAg转阴，虽然发生率很低，但对于那些反复发病的年轻患者尤为重要。此外，干扰素还有一个优点，它不会引起病毒耐药。医生应该考虑到核苷类药物治疗通常会涉及长期用药的问题， 此时，此类药物的价格优势就不复存在。另外据文献报道，以PEG-IFN-α2a抗病毒治疗时，乙肝患者的抑郁发生率远低于丙肝患者（5% vs.16%~20%）。

　　当聚乙二醇干扰素不能获得理想的治疗效果时，可以考虑改用核苷类药物。核苷类似物特别适合于以下情况：ALT高度升高，血清HBV DNA高载量；准备进行化疗；失代偿性肝硬化；低病毒载量的HBeAg阴性患者，且预计长期治疗不会引起病毒耐药。尽管数据非常有限，但笔者认为对于高病毒载量（≥1010 拷贝/ml）的HBsAg阳性孕妇，在妊娠晚期可以加用核苷类药物作为免疫球蛋白的辅助治疗，另外，在严重的急性肝炎时也可使用核苷类药物抑制病毒的复制速度。许多时候只需要短期（3~6个月）用药，通常不会引起病毒耐药，拉米夫定具有较强的抗病毒能力，安全性切实可*，治疗费用远低于其他药物，可作为短期用药的首选。

　　虽然最近十年来慢乙肝的抗病毒治疗有了相当大的进展，但没有一种药物可以通过有限疗程的治疗彻底的清除病毒。在这种药物出现之前，个体化治疗策略将一直是治疗效果最大化的关键，慢性HBV感染的治疗也应当始终从肝脏疾病的角度出发，而不是作为一种传染性疾病来考虑。

　　未来数年内会有多种核苷（酸）类似物相继通过审批用于治疗乙肝，如替比夫定（telbivudine）和替诺福韦（tenofovir）。这些新药有两个共同特性：更强的抗病毒能力和更低的耐药率。目前已有研究证实两种核苷类药物联用可以防止病毒耐药，所以，筛选联合用药的适用人群可能会成为今后的一大问题。未来的研究也会阐明干扰素和核苷类药物联用的作用机制，而结果很有可能是支持两者合用，因为目前在该领域的所有研究均提示联用两种药物治疗的抗病毒效果优于单一用药。总之，在今后的十年内，乙肝的治疗选择和治疗策略将迅速扩增，医生将会面临更大的挑战。