亚太地区肝病学会(APASL)乙型肝炎处理共识新版(2008)介绍和解读

姚光弼  上海市静安区中心医院

APASL乙型肝炎（简称：乙肝）处理共识的历史沿革：APASL乙肝共识始于1999年，当年在日本东京开会制定和通过草案，2000年在日本福冈的APASL年会时正式通过，全文刊登于J Gastroenterology and Hepatology。已几经修改，在2004年12月在APASL全体会议通过，刊于次年的Liver International（2005）。由于近年来有关乙肝研究的发展很快，新的资料不断发表，有必要与时俱进，再次修订更新。于2007年11月在泰国举行的专家委员会研究和修改后，修改稿2008年3月在韩国首尔的APASL会议上通过，刊于Hepatology International 2008，第三期，称为：2008年版。本人从1999年开始，参与该共识的制定和修改，已达10多年之久，今后将修订工作移交下一代青年学者。本人的历史任务，已告圆满完成。

APASL共识制定/修改的过程

事先由与会专家回顾和复习有关资料，提出和讨论发表的论文或报告中认为有重要意义的内容，通过电子邮件送交秘书处，集中后完成的初稿，经过2次以上来回通信（电子邮件），拟成讨论稿，在专家委员会上讨论，最后表决。如≥2/3专家同意为通过，<1/2为拒绝，二者之间再度投票，需≥2/3通过。所以这是比较认真的讨论和表决过程。最后定稿，交APASL大会通过。凡是提出的共识，对每条推荐意见需注明循证医学的级别（表1）。

2005年以来若干新的发现和进展

几个大系列长期的研究表明HBV病毒载量的水平与其发展为肝硬化和肝癌密切的关系，因而也提示持续抑制病毒复制是治疗的关键。本次共识提出的治疗目标与2005年共识基本相同，即：持续抑制HBV复制，从而可以达到减少或延缓肝脏炎症和纤维化病变，降低肝硬化、肝癌的发生率，提高生存质量。所以，抗病毒药的效果也取决于病毒的抑制强度和持久性。患者的年龄和随访过程中ALT（非进入研究时的ALT）水平是最重要的预后因素，持续ALT正常时疾病进展的危险最小。根据长达20~30年的随访，患者HBsAg自发性转换（指：HBsAg阴转，抗HBs阳转），随着时间的延长而增加。随访10~15年是不够的，仅随访10~15年低估了自发性HBsAg血清转换率。

抗病毒药的适应证、选择和疗程

这几年内新批准的新药有恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和聚乙二醇干扰素（PegIFN），这些药物也积累了3年或2年长期治疗的经验。

抗病毒药的适应证：本次共识与2005共识一样，再次强调了治疗前对患者进行全面的评估，包括：过去史，家族史，接触史，生活方式，过去有关实验室及影像学检查，过去接受过的治疗，以及伴发病等。并告知治疗药物的优点、益处、不足之处和风险，告知如何维持良好的生活习惯，以及定期随访的重要性，医患之间要密切合作，保持依从性。在考虑治疗前不能死扣条件，要根据患者的具体情况，选择合适的治疗方案。凡有活动性病毒复制（HBV DNA>20000 IU/mL（HBeAg+）或>2000 IU/mL（HBeAg-）），ALT≥2×ULN 者均为治疗对象。如ALT>1 ULN 但<2 ULN 者暂缓治疗，每3~6个月随访1次，同时进行HCC（肝癌）的监测。对于年龄≥40岁，HBV DNA>2000 IU/mL，ALT接近正常值上限者，建议作肝活检。如纤维化≥2级或坏死>2级者，即使ALT正常也应该考虑治疗。

何时开始治疗：考虑到HBeAg(+)，ALT>2ULN 者可能出现自发性HBeAg血清转换，可观察3~6个月，再予治疗。否则，凡属以上适应证者，确诊后就可开始治疗，对ALT>5ULN 者，随时可能发生恶化，应尽早开始治疗。

如何选择药物和方案：在制定治疗方案前要考虑患者和药物两方面的因素。宿主因素包括：病程、病情、伴发病、病毒载量、ALT和其他肝炎生化学，影像学，患者接受能力和支付能力等，药物方面考虑抗病毒活力和强度、耐药性、持久性、安全性、价格和供应等。患者可采用IFNα、PegIFNα、ETV、ADV、LdT或LAM治疗。对胸腺肽α1治疗，与会专家意见不一致。患者如有明显的肝功能失代偿，推荐用LAM，也可用ETV或LdT。药物的选择要考虑药物的抗病毒效力（速度和幅度）、持久性、耐药性、安全性和费用。各种抗HBV药物的抑制病毒能力比较见图1。

①耐药性：核苷（酸）类药物治疗导致的耐药性日益受到重现，耐药性的发生率最高是LAM，最低是ETV（图2）。由于ETV的基因屏障高，三年初始治疗患者耐药性仅为1.2%，与治疗及耐药性有关的术语见表2。耐药性治疗：对LAM或LdT耐药者可加用ADV，对ADV耐药者可加用或改用LAM、ETV或LdT。对核苷类耐药者改用IFN或PegIFN也是一个选择。

②治疗过程中的监测：至少每3个月测HBV DNA、ALT、HBeAg/抗HBe。用ADV患者需监测肾功能，用IFN需监测不良反应。

③治疗结束后的监测：停药后最初3个月，应每月监测HBV DNA与ALT；以后每3~6个月测HBV DNA和HBeAg/抗HBe。对治疗结束时无应答者，则要观察是否为延迟应答，对后者如有指征要重新治疗。

疗程：①干扰素：普通干扰素4~6月，PegIFN 6~12个月。对HBeAg阴性者，二者可延长至1年。停药后观察6~12个月。②核苷类：HBeAg阳性患者，如出现HBeAg/抗HBe血清转换，至少每隔6个月，共测2次，不考虑停药。HBeAg阴性者，每6个月连测3次，HBV DNA测不出（<300 copies/mL），可考虑停药，但需定期随访。

特殊患者的治疗：

①育龄妇女和主妇：育龄妇女优先用IFN或PegIFN，在治疗过程中不鼓励怀孕（节育）。妇女在口服抗病毒药时如果怀孕，可用妊娠分级B的药物继续治疗，如替比夫定（LdT）。

②合并HIV感染：无需抗HIV治疗者可选用ADV、LdT、IFN。需抗HIV治疗者，替诺福韦或联合LAM。

③合并HCV：研究是哪一种病毒为主，针对该病毒治疗。

④失代偿肝病：可选用LAM作为初始用药，也可选用ETV或LdT。应尽早开始治疗，IFN禁用。

⑤用免疫抑制剂或抗癌化疗者，要筛查HBsAg，如阳性，在治疗前和治疗结束后12周，用核苷类作为预防性治疗。

⑥肝移植患者：对等待肝移植的患者，HBV DNA阴性者都应给予核苷类药物，移植后给LAM或LAM+ADV，联合HBIg 400~800 U，肌注，每日1次，共1周。以后每月肌注400~800 U。

各型乙肝治疗的流程建议：见附图3、4、5