干扰素清除丙型肝炎病毒后出现肝细胞癌的肉瘤变

背景

慢性丙型肝炎成功的干扰素（IFN）治疗使得肝脏炎症和纤维化改善，预防发展至肝细胞癌（HCC），但以前有报道无论是否干扰素治疗后病毒持续应答，部分患者都会发生HCC，但HCC的肉瘤变相对少见。在此我们将介绍一例干扰素治疗持续应答8年后出现的HCC肉瘤变病例。现介绍如下：

病例摘要：

患者，男性，73岁，有9年的慢性丙型肝炎病史，1995年在腹腔镜下行肝活检，根据新的组织学Inuyama分级发现为F3/A2。他的双侧手背有大水疱，尿液中尿卟啉水平增高，因而被诊断为迟发性皮肤卟啉症（PCT）。同年他接受β干扰素治疗（600MU/天）1个月，结果血清HCV-RNA转阴，肝功能检测结果恢复正常，皮疹也得到改善。

2003年5月超声发现肝脏VIII段一个直径2厘米的肿块，动态CT和血管造影显示肿瘤血管丰富，诊断为HCC（图示1A）,联合经动脉栓塞（TAE）和经皮酒精注射治疗（PEIT）后，血流丰富的肿瘤消失，之后他接受定期肝功能检查，包括反复的影像学检查。

2004年6月超声发现VIII段有一个直径5厘米的低回声光团，患者收入我院治疗。

入院时检查结果如下：天门冬氨酸氨基转移酶32IU/L（正常范围3～40），丙氨酸氨基转移酶25IU/L（正常范围5～40），γ谷氨酰转换酶50IU/L（正常范围0～60）；尽管丙肝抗体阳性，但HCV-RNA在干扰素治疗后持续阴性；乙肝表面抗原和表面抗体阴性，乙肝核心抗体弱阳性；血清甲胎蛋白17.1ng/ml（正常范围<10 ng/ml）；维生素K缺乏诱导的蛋白或拮抗剂II为26ｍAU/ml（正常范围40ｍAU/ml）；血清癌胚抗原1.7ng /ml（正常范围<5ng /ml），CA19-9<5U /ml（正常范围<40U /ml）。

动态CT和血管造影显示VIII段可见一个直径约5厘米的边缘不规则的血流不丰富肿块（图示1B），肿瘤周围无包膜，诊断为HCC的肉瘤变，于2004年8月切除。

进行了扩大的亚段切除，肿瘤大小为6.1×4.2×5.0厘米（图示2A），肿瘤为单个结节，有包膜周围生长和中心区域坏死组织。

组织学上肿瘤主要由致密连接的多形态梭形细胞构成（图示2B），也包括部分柱状排列的典型的HCC，从癌到肉瘤区过渡形态特征也能观察到，因而肿瘤被诊断为HCC的肉瘤变。免疫组化检查显示肉瘤样元素波形纤维蛋白阳性（图示2C），细胞角蛋白阴性（图示2D）。非肿瘤的肝实质组织学表现从1995年的F3/A2显著改善至F1/A1。

讨  论

在我们的慢性丙型肝炎患者中发现一例成功干扰素治疗后8年的HCC，采用TAE和PEIT治疗，HCC扩大并在治疗后10个月转变成肉瘤样HCC，这是第一例干扰素治疗持续应答后出现的HCC肉瘤变。干扰素治疗慢性丙型肝炎的目的在于清除HCV感染、延缓慢性肝脏疾病的进展，从而预防发展至HCC。尽管此患者通过干扰素取得HCV清除，但8年后仍发展至HCC。

HCV清除后HCC发生的一些原因已经被提出。Majima报道从对于HCC一个肝癌细胞发展至直径2厘米需要3.2～13.3年，在此病例干扰素治疗前可能已经存在亚临床缓慢生长的HCC。第二，HCV从血液中消失后可能仍然存活于肝组织中，并与致癌作用或HCC的生长相关。第三个原因是隐匿的HBV感染。HU报道在HCV相关HCC患者中HBV隐匿感染的发生率很高。Torbenson 和Thomas描述慢性HBV感染老鼠模型，即使是血清学检验它们已经清除了感染，HBV感染后HCC的危险增高。事实上我们的病例乙肝表面抗原和表面抗体结果均为阴性，核心抗体弱阳性，因而不能排除隐匿型HBV感染。

此外，这个患者还有2个重要的危险因素：PCT和酗酒，已有报道PCT可能是HCC的独立风险因素。Fracanzani 等人报道患有PCT的患者和肝脏疾病严重性匹配的对照组患者比较，发展至肝癌的危险性增高，与HCV感染者一样。酒精消耗可能与持续应答者的HCC发展相关。Iwasaki等人表明与HCC发展相关的危险因素包括治疗前的肝纤维化评分、年龄和酒精消耗，此外Makiyama等人也描述了在持续应答者中发展至HCC的危险因素是男性、年龄大于50岁和高度的纤维化分级（F3，F4）。我们的患者具有所有这些危险因素加上酒精摄入史（150~200克/天，约40年）。Kasahara等人报告持续应答者中干扰素治疗7年后HCC的累及发生率为4.3%。因此具备这些危险因素的患者即使在干扰素治疗后也要谨慎地随访。

已经表明抗肿瘤治疗引起HCC肉瘤变出现，更令人感兴趣的是现在的病例是发生于HCV清除后的HCC肉瘤变，据报道在原发性肝癌HCC肉瘤变的发生率是2.2~9.4%。Kojiro等人报道接受抗肿瘤治疗者中20.9%发现出现肉瘤变，而没有接受这些治疗者中仅为4.2%。Yamaguchi等人报道在接受外科手术治疗而术前没有抗肿瘤治疗的患者只有1.9%发现肉瘤变。综合考虑可以推断抗肿瘤治疗诱发HCC细胞表型改变，转换成肉瘤样细胞，事实上TAE、动脉内化疗、PEIT和RFA后出现的HCC肉瘤变病例均有报道。

我们的患者TAE和PEIT联合治疗前肿瘤血流丰富，之后CT和血管造影血流不丰富，而且组织学发现从柱状至肉瘤形的过渡特征，我们不能明确是否我们的病例同时有肉瘤变部分和柱状部分的HCC，也不能明确是否柱状HCC转换至肉瘤变HCC是TAE和PEIT的结果。

结论是有许多危险因素的患者即使HCV消失后也应当谨慎地随访。