急性肝功能衰竭肝移植术后急性胆管炎致多器官功能障碍综合征一例

林栋栋  卢实春    首都医科大学附属北京佑安医院

临 床 资 料

主诉：患者男性，48岁，因“乙型肝炎病史10年，乏力、尿黄2周，加重伴意识障碍1周”于2006年12月28日收入院。

现病史：10年前体检时发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，当时无不适，肝功能正常，未予特殊治疗。3年前检查乙肝标志物为HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+）；HBV DNA：105 copies/mL；开始服用贺普丁治疗（100 mg/d）。6个月前患者复查肝功能正常，HBV DNA（-），遂停用贺普丁。2周前患者劳累后出现乏力，食欲减退，尿黄如浓茶，赴当地医院就诊，予以促肝细胞生长因子、胸腺肽、白蛋白等药物治疗，并行血浆置换3次，效果不佳，且逐渐出现意识障碍。遂转来我院，拟行肝移植治疗。

入院时查体：生命体征平稳，神志淡漠，精神弱，对时间、地点、人物等概念尚清，计算力、定向力有障碍，肝掌（+），蜘蛛痣（-），皮肤巩膜重度黄染， 心、肺未见异常，腹膨隆，肝脾肋下未触及，移动性浊音（+），腹水大量，双下肢轻度可凹性水肿，扑击征（+），踝阵挛（+）。实验室检查：血常规：WBC：12.2×109/L，Hb：135g/L，PLT：106×1012/L；肝功能+肾功能：ALT：184 U/L，AST：142 U/L，TBil：795.1 mmol/L，DBil：353 mmol/L，ALB：38.7 g/L，Cr：44 mmol/L，Na+：131.9 mmol/L；凝血功能：PT：27.7 s，PTA：24%，INR：3.152 FIB：1.71 g/L；HBV M：HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+）；HBV DNA：1.98×103 copies/mL。   

入院诊断：乙型病毒性肝炎（慢性重型）、腹水、腹腔感染、肝性脑病（Ⅱ度） 、低钠血症。

入院后治疗：入院后给予保肝、利尿、抗感染等治疗的同时，于2006年12月30日急诊行同种异体原位肝移植术（背驮式），手术过程10小时。病肝病理结果：病毒性肝炎（乙型、慢性重型），见图1、图2。患者术后恢复良好，生命体征平稳，神志逐渐转清，肝功能逐渐好转，术后第9天（2007年1月8日）复查肝功：ALT：122 U/L，AST：48 U/L，TBil：131 mmol/L，DBil：96 mmol/L，ALP：128 U/L，GGT：185 U/L。术后第17天（2007年1月16日）患者皮肤巩膜黄染加重，尿黄较前加重，复查肝功： ALT：266 U/L，AST：125 U/L，TBIL：257 mmol/L，DBil：125 mmol/L，ALP：564 U/L，GGT：738 U/L；肝胆B超：肝内胆管中度扩张，左肝管6 mm，右肝管8 mm，肝外胆管上段13 mm，下段显示不清；术后第18天（2007年1月17日）MRCP：肝内胆管及肝外胆管上段扩张，肝外胆管下段狭窄，右肝管19 mm，肝外胆管上段15 mm。考虑存在吻合口狭窄。术后第19天（2007年1月18日）行ERCP检查示：肝内胆管扩张，肝外胆管上段扩张，拟行ENBD，但无法将导丝置入扩张段胆管，遂放弃ENBD。术后第20天（2007年1月19日）1：00 am，患者出现发热，体温最高38.5℃，心率：90次/分，血压：130/80 mmHg，予以补液、抗炎、退热处理。8：00 am，患者神志淡漠，体温38℃，心率130次/分，血压：60/40 mmHg，呼吸36次/分，SpO2:90%。考虑存在急性梗阻性化脓性胆管炎，并出现了感染性休克，将抗生素更换为泰能，同时紧急给予晶体液和胶体液扩容，并给予血管活性药物多巴胺（最大用量15 mg/kg/min）和去甲肾上腺素（最大用量1 mg/kg/min），2小时后患者血压升至105/75 mmHg，急诊行剖腹探查，术中探查发现：胆总管上段扩张，下段迂曲、冗长，吻合口未见明显狭窄；考虑肝外胆管吻合口下段过长扭曲可能是胆道梗阻的原因。遂于胆总管吻合口下方留置T型管，术中经T管造影示：肝内外胆管显影清楚，肝外胆管下段迂曲成角，但造影可进入十二指肠。术后患者全麻未醒，带气管插管返回ICU，血气分析提示（吸入氧浓度为40%）：PH：7.33，PaO2：67 mmHg，PaCO2：30 mmHg，术后第2天（2007年1月22日）生命体征逐渐平稳，肝肾功能：ALT：893 U/L， TBil：181 mmol/L，ALP：287 U/L，GGT：355 U/L，Cr：328 mmol/L，UREA：45 mmol/L；考虑存在肝、肾、肺功能障碍，积极给予保肝、改善肾脏灌注、呼吸机支持（小潮气量+PEEP）治疗。再次手术后第5天患者（2007年1月25日），撤除呼吸机。肝肾功能逐渐恢复。术后18天患者出现发热，体温连续5天超过38℃，最高达38.5℃，查血常规：WBC、N均正常，痰培养、胆汁培养、血培养均阴性，胸部CT：未见异常，血清CMV-IgM（+），考虑存在巨细胞病毒感染，加用丽科伟治疗，2天后体温正常。继续静脉应用丽科伟2周后，改为口服丽科乐。2007年3月14日，患者肝肾功能完全正常出院。

分析与讨论

问题1：肝功能衰竭肝移植的手术时机如何掌握？

按照 2005年美国肝病学会关于急性肝衰竭的处理指南，急性肝衰竭的定义为：目前普遍认可的急性肝衰竭为凝血异常INR≥1.5，合并任何程度的神经系统改变（肝性脑病），并排除肝硬化，病程小于26周。该患者属于急性肝衰竭。 急性肝衰竭多发生于青壮年，死亡率极高，在肝移植技术推广之前，生存率不足15%。肝移植技术推广之后，其短期生存率可达65%。 因此，肝移植对于终末期肝病患者具有重要意义，已经成为各种原因引起的急性或慢性肝衰竭患者最为有效的治疗方法。该指南指出，当急性肝功能衰竭患者被判定为病情凶险，死亡几率高时，应进行急诊肝移植。同时，该指南指出，人工肝支持系统虽然能短期内改善肝性脑病，但未见长期效果。这一点与国内文献广泛报道的人工肝支持效果较好不同。

2005年美国肝病学会发表的肝移植患者的评估指南指出，对于爆发性肝衰竭者（既往无肝病，发病8周内出现肝性脑病和严重的凝血功能障碍）应尽快按危重患者进行监护治疗，如估计自发缓解可能性不大者应尽快行肝移植治疗。

2006年中华医学会感染病学分会及肝病学分会制定的肝衰竭诊疗指南将肝功能衰竭分为：急性肝衰竭，亚急性肝衰竭，慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。按照这种分型，该患者应属于慢加急性肝衰竭：在慢性肝病病理损害的基础上，发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。该指南强调内科综合治疗的同时，指出各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳以及各种类型的终末期肝硬化是肝移植的适应证。

鉴于国人的经济情况，我们认为，国内的指南可能更适合国情。但是，需要指出的是，国人慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化的基础上发生肝功能衰竭的占多数，包括人工肝在内的内科综合治疗可能暂时缓解肝功能衰竭，但是却几乎不可能避免肝功能衰竭的再次发生；而随着拉米夫定和乙肝免疫球蛋白的应用，肝移植术后乙型肝炎复发率已经低于5%；这样肝移植就为彻底治愈乙型肝炎提供了一种可能。因此，我中心认为可适当放宽在慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化的基础上发生的肝衰竭时肝移植的适应证。

问题2：肝移植术后胆道梗阻的原因有哪些？

发生了急性梗阻性化脓性胆管炎应如何处理？

肝移植术后胆道梗阻的原因有：胆道吻合口狭窄，胆道非吻合口狭窄，胆道过长、扭曲，胆道结石、胆道铸型形成等。根据术中探查情况，本例患者应属于极为少见的一种情况：胆道过长、扭曲引起胆道梗阻。胆道梗阻之诊断一旦明确，应及时处理引流胆道，包括：ENBD，经内镜胆道支架内引流、PTBD、开腹胆道引流手术等。如果不及时处理，一旦发生胆道感染，则可造成急性梗阻性化脓性胆管炎：胆汁引流不畅，其内细菌大量繁殖，产生大量毒素，导致胆道粘膜坏死；同时大量含有胆红素颗粒的混合血栓、细菌及毒素进入血液循环，不但可引起菌血症、毒血症，还可以引起全身炎症反应综合征（SIRS），导致大量毒性细胞因子释放，直接损伤肝、肺、肾等器官，造成感染性休克乃至多器官功能障碍、衰竭。Mata A 等认为，ERCP操作方便、诊断准确、治疗安全有效，因此可以作为肝移植术后胆道并发症的首选的一线治疗措施。本例患者行ERCP时未能同时进行置管引流或植入支架，相反可能带入了细菌，直接导致了急性胆管炎的发生，并出现了感染性休克、急性肺损伤。2007年的东京指南根据患者有无器官功能障碍及其对最初的内科治疗的反应将急性胆管炎分为3级：轻度（Ⅰ级）、中度（Ⅱ级）、重度（Ⅲ级）。重度（Ⅲ级）急性胆管炎：指伴有至少1个新发的器官功能障碍的急性胆管炎；中度（Ⅱ级）急性胆管炎：指虽不伴有器官功能障碍，但是对最初的内科治疗无反应，且临床表现和实验室检查无改善的急性胆管炎；轻度（Ⅰ级）急性胆管炎：指对最初的内科治疗有反应，临床表现有改善的急性胆管炎。对于重度（Ⅲ级）急性胆管炎的患者，首先应进行重要脏器功能的支持：呼吸、循环功能的支持；一旦血流动力学稳定，应紧急行ENBD和PTBD。如果行ENBD和PTBD有困难或不能成功，应尽快行开腹手术减压引流胆道。对于任何程度的急性胆管炎患者，一般情况改善后都应尽早考虑针对病因的确切处理。对于已经发生感染性休克的患者，该指南强调重要脏器功能的支持，同时也强调及时进行液体复苏。Su F等比较了白蛋白、贺斯、明胶、乳酸林格氏液在感染性休克患者的作用，发现白蛋白、贺斯与明胶、林格氏液相比，能够有效增加心输出量、氧供、降低血乳酸水平；但是，这4种用于复苏的液体对患者预后的影响并无显著性差异。

问题3：感染性休克及其引起的

多器官功能障碍综合征应该如何处理？

2004严重感染和感染性休克治疗指南指出：一旦临床诊断严重感染，应尽快进行积极的液体复苏，同时推荐针对病原菌的抗生素治疗和早期处理感染灶的治疗。如果充分的液体复苏仍不能恢复动脉血压和组织灌注，有指征时应用升压药。存在威胁生命的低血压时，即使低血容量状态尚未纠正，液体复苏的同时可以暂时使用升压药以维持生命和器官灌注。去甲肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血压的首选升压药。对于经足够的液体复苏仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，推荐静脉使用糖皮质激素，氢化可的松200～300 mg/d，分3～4次或持续给药，持续7 d。每日氢化可的松剂量不高于300 mg。感染所致急性肺损伤（ALI）和（或）ARDS的患者应避免高潮气量和高气道平台压，早期应采用较低的潮气量（如在理想体重下6 mL/kg），使吸气末平台压不超过30 cmH2O。 采用小潮气量通气和限制气道平台压力，允许动脉血二氧化碳分压（PaCO2）高于正常，即允许性高碳酸血症。推荐采用能防止呼气末肺泡塌陷的最低呼气末正压（PEEP）。并发急性肾功能衰竭时，持续静脉-静脉血液滤过与间断血液透析治疗效果相同。但对于血流动力学不稳定的全身性感染患者，持续血液滤过能够更好地控制液体平衡。

该患者发生感染性休克后，我们一方面积极进行抗休克治疗：液体复苏、应用血管活性药物；另一方面加强了抗生素治疗，并在患者血流动力学稳定之后进行了剖腹探查，胆道引流手术，处理了感染灶。术后胆汁培养结果回报为：鲍曼不动杆菌，对泰能敏感，证明我们术前将抗生素改为泰能是正确的。Gea-Banacloche JC等认为，免疫抑制患者与免疫正常患者比较，易于发生更加广谱的致病菌感染，因此如果患者有脓毒症或感染性休克的表现时，应考虑应用更广谱的抗菌药物。术后患者回ICU后，我们发现患者出现了多器官功能障碍：急性肺损伤、急性肾功能障碍、急性肝功能障碍，因此我们术后没有立刻拔除气管插管，而是在给予呼吸机小潮气量+PEEP呼吸支持5天后，患者氧合改善后才脱机拔管。同时，经过积极的液体复苏和血管活性药物的应用，维持有效的肾脏灌注和肝脏灌注，并且酌情应用保护肝脏的药物，尽量减少免疫抑制剂的剂量，患者尿量一直维持较好，肾脏功能和肝脏功能于术后2月时已经恢复正常。

问题4：肝移植术后巨细胞病毒感染

应该怎样处理?

肝移植术后病毒感染以巨细胞病毒（CMV）感染最常见，感染率可达30%~65%，感染者18%~40%致病或出现临床症状。肝移植患者一旦感染上CMV，一方面易诱发排斥反应，另一方面可严重抑制机体的免疫功能，增加其他病原体感染的机会。如果合并CMV肺炎，其死亡率高达70%~90%。因此肝移植术后预防CMV感染，对提高肝移植的疗效十分重要。肝移植术后CMV易感因素包括：①CMV阴性受体接受CMV阳性供体；②受体术前CMV阳性；③受体输入CMV阳性的血制品；④因急性排斥反应而使用激素冲击治疗或采用单克隆抗淋巴细胞抗体治疗的患者；⑤再次肝移植和术前为暴发性肝功能衰竭的患者。

肝移植术后CMV感染的症状具有多样性，根据疾病的严重程度，可将其分成四级。Ⅰ级：有CMV感染的血清学或其他实验方面的依据，但没有明显的临床症状。Ⅱ级：出现发热，全身不适，关节疼痛，肌肉疼痛等临床症状。Ⅲ级：出现巨细胞病毒性肝炎或胃肠道受累的症状。Ⅳ级：出现CMV性肺炎或骨髓抑制。

CMV感染定义为用传统培养法或“shell-vial”快速培养法从血液、尿液或活检组织中分离出CMV；出现CMV PP65抗原血症；移植前CMV阴性者术后血清转换；CMV阳性者移植后CMV抗体滴度升高4倍或血液中检测到CMV DNA。病毒学检查仅有血清CMV-IgG阳性，称为静止性CMV感染；血清中CMV-IgM阳性和（或）CMV抗原阳性时称为活动性CMV感染；当CMV侵入肝、肺、胃肠道等组织并引起相应临床症状时，称为CMV病。

肝移植术后应积极预防CMV感染的发生，其意义在于：①减少CMV感染本身所致的相关症状及CMV病的发生；②减少CMV感染相关的急性排斥反应、移植物慢性失功、移植后淋巴组织异常增生的发生。肝移植术后CMV感染的预防性治疗方案有：①普遍预防（universal prophylaxis），所有肝移植受者术后不久即接受抗病毒治疗并在预定终点停止治疗，目的在于预防CMV复制、感染，防止CMV病的发生；②预先治疗（preemptive therapy），指病毒学检测阳性但尚未出现CMV感染症状时即给予抗病毒治疗，其策略是检测到CMV复制或感染，要预防症状性CMV病的发生。预防和治疗CMV感染的药物有：更昔洛韦、磷甲酸钠、西多福韦等。目前预防和治疗CMV感染的首选药物为更昔洛韦，用量为10 mg/kg/d，静脉应用两周或更长疗程，直至临床症状消失后，改为口服更昔洛韦1g，每天3次，口服3个月。

本例患者静脉应用更昔洛韦2天后，体温降至正常，静脉应用2周后，改为口服更昔洛韦，共3月，复查CMV-IgM转阴，CMV PP65抗原阴性。CMV感染已经临床治愈。